Triplette della malattia di
Huntington in SLA e demenza frontotemporale
ROBERTO
COLONNA & DIANE RICHMOND
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 05 dicembre
2020.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Lo studio della malattia di
Huntington, detta in passato corea di Huntington, fornisce da anni
dati e nozioni utili alla comprensione della fisiopatologia di altre malattie
neurodegenerative. La malattia coreica, che fu descritta per la prima volta nel 1872 come
disturbo ipercinetico ereditario dal
medico di Pomeroy (Ohio) George Huntington in una famiglia di Long Island[1], è una grave patologia
neurodegenerativa e cerebroatrofica ad andamento progressivo da espansione di
triplette nucleotidiche ripetute (CAG = glutammina) nel gene della proteina huntingtina, che
forma aggregati nucleari prevalenti nei neuroni dello striato e della corteccia.
In alcune osservazioni sono stati rilevati aggregati della proteina mutata in
sezioni sottili di tessuto cerebrale prelevato post-mortem in pazienti
affetti da demenza dovuta ad altre patologie neurodegenerative.
Da quando si è scoperto lo stretto
rapporto genetico fra forme della sclerosi laterale amiotrofica (SLA o
ALS, nell’acronimo inglese) e degenerazione frontotemporale o demenza
frontotemporale (FTD), si indagano i possibili e problematici meccanismi
patologici comuni, stante la forte caratterizzazione patogenetica della SLA
come malattia del motoneurone che, di fatto, porta alla perdita in modo
selettivo, anche se non esclusivo, di neuroni motori inferiori (spinali e
troncoencefalici) e superiori (corticali), conservando l’intelligenza, in
contrapposizione con la distruzione lobare nella FTD associata a demenza.
Ramita Dewan e numerosissimi colleghi hanno indagato il
possibile ruolo dell’espansione abnorme di triplette ripetute nella patogenesi
della FTD e della SLA conducendo un’analisi sequenziale dell’intero genoma su 2.442
pazienti affetti da FTD/SLA, 2.599 affetti da demenza a corpi di Lewy (LBD) e 3.158
soggetti neurologicamente sani.
(Dewan R., et al. Pathogenic Huntingtin Repeat Expansions in
Patients with Frontotemporal Dementia and Amyotrophic Lateral Sclerosis.
Neuron - Epub ahead of print
doi: 10.1016/j.neuron.2020.11.005, 2020).
Si menziona
solo una parte dei principali
istituti di provenienza degli autori, perché
l’indicazione integrale occuperebbe più di un’intera pagina: Neuromuscular
Diseases Research Section, Laboratory of Neurogenetics, National Institute on Aging,
NIH, Bethesda, MD (USA); Computational Biology Group, Laboratory of
Neurogenetics, National Institute on Aging, NIH, Bethesda, MD (USA); Department
of Pathology and Cell Biology, Columbia University, Irvin Medical Center, New
York, New York (USA); Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta, Milano (Italia);
IRCCS Istituto Centro San Giovanni di Dio Fatebenefratelli, Brescia (Italia);
Department of Pathology and Laboratory Medicine Boston, University School of
Medicine, Boston MA (USA); Division of Clinical Sciences Helsingborg,
Department of Clinical Sciences Lund, Lund University, Lund (Svezia); Neurodegenerative Diseases Research Unit,
Laboratory of Neurogenetics, National Institute of Neurological Disorders and
Stroke (NINDS), NIH, Bethesda, MD (USA); Clinical Pharmacology, William Harvey
Research Institute, School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of
London, London (Regno Unito); Department od
Neurology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia (USA).
Si riporta, qui di seguito, un brano sulla patologia da huntingtina mutata,
che aiuta a comprendere la portata della coesistenza con le alterazioni di
FTD/SLA:
“Le malattie
causate dall’eccessiva espansione in un gene della ripetizione della tripletta
nucleotidica CAG specificante la glutammina sono nove: la malattia di
Huntington, l’atrofia muscolare spinale e bulbare (SBMA), l’atrofia
dento-rubrale che interessa anche il pallido e il nucleo subtalamico o corpo di
Luys (DRPLA) e sei forme di atassia spino-cerebellare (SCA1, 2, 3, 6, 7 e 17).
La malattia di Huntington (o corea di Huntington), descritta come una sindrome
ipercinetica ereditaria caratterizzata da movimenti aritmici involontari che
ricordano la danza (corea) è una patologia neurodegenerativa ad andamento
progressivo che interessa prevalentemente i neuroni dello striato, dove
causa lesioni molto tempo prima dell’esordio clinico, e successivamente si
estende al talamo, al tronco encefalico e alla corteccia, dove nel corso degli
anni determina un’atrofia che, insieme con quella sottocorticale, configura una
riduzione volumetrica dell’encefalo fra le più gravi osservabili allo studio
autoptico. L’evoluzione neurologica può essere così sintetizzata: “Inizialmente si manifesta con fenomeni focali, ma progressivamente si
estende ad un numero sempre maggiore di distretti corporei, fino alla sua
completa espressione che si verifica entro i 10 anni dai primi sintomi. Da
questa fase in poi, si inverte la natura delle manifestazioni con la comparsa
di bradicinesia e rigidità che ricordano la sintomatologia parkinsoniana. Gli
aspetti clinici di interesse psichiatrico, che vanno da sindromi depressive a
disturbi del comportamento, in genere si accompagnano a difetti
cognitivo-strumentali o propriamente intellettivi, in una fase in cui il danno
degenerativo non si è ancora sviluppato”[2].
Come è noto, si tratta di una
malattia genetica trasmessa con modalità autosomica
dominante e originata da una mutazione di un gene altamente conservato,
sito sul braccio corto del cromosoma 4 (4q16) e codificante l’huntingtina (htt),
una proteina nucleare e citosolica associata ai microtubuli e alle vescicole
sinaptiche, ma espressa anche in tessuti non neuronici. Sebbene ancora non sia
stata definita con certezza una funzione per l’htt, molte evidenze suggeriscono
ruoli nello sviluppo, nel trasporto assonico e in processi che controbilanciano
l’apoptosi. L’alterazione genica dell’htt consiste nell’espansione di triplette
CAG, con la conseguenza di una sequenza di poliglutammina (poliQ) nel prodotto genico[3]. La lunghezza del tratto poliQ
è rilevante: l’età di
manifestazione della malattia è inversamente proporzionale alla lunghezza del
tratto poliQ, che tende a crescere ad ogni generazione, accompagnandosi ad un inizio clinico sempre più
precoce, secondo un noto fenomeno detto “anticipazione”.
In generale, dopo la sua
sintesi ribosomiale, la proteina assume una conformazione tridimensionale che
le consente di portare i suoi gruppi funzionali in stretta vicinanza e di
formare appropriate interazioni proteina-proteina. Quando il tratto poliQ
eccede una certa lunghezza, compromette i processi che consentono il corretto
ripiegamento della struttura terziaria che conferisce la conformazione spaziale
fisiologica, dando luogo ad una forma aberrante. In tale assetto (misfolded conformer) le catene polipeptidiche
resistono alla degradazione necessaria al turnover fisiologico, accumulandosi nella cellula ed aggregandosi in forme
visibili mediante microscopia ottica. In effetti, l’huntingtina mutata, come le
altre proteine con lunghi tratti poli-Q, esiste in monomeri, oligomeri e proto-fibrille.
Un lungo iter sperimentale ancora in corso ha cercato di stabilire quali specie
proteiche mal-conformate siano direttamente responsabili dell’innesco degli
eventi che portano a morte i neuroni; il maggior supporto di prove sperimentali
è stato fornito per la patogenicità delle forme solubili. Sui meccanismi
molecolari della neurodegenerazione si è accumulato un copioso ed interessante
materiale sperimentale per il quale si rimanda ai manuali e alle rassegne più
recenti. Qui si ricorda che, sebbene i meccanismi molecolari della tossicità
innescata dall’huntingtina con un’espansione di poliglutammina siano ancora
oggetto di intensi studi, è noto da anni che la riduzione della proteina
mutante nei neuroni affetti è in grado di abbattere i processi responsabili del
danno, perciò sono stati sperimentati oligonucleotidi antisenso che catalizzano
la degradazione dell’mRNA della proteina patologica, con un certo successo in
modelli sperimentali della malattia[4]”[5].
Torniamo ora allo studio policentrico qui recensito con una sintesi dei
contenuti.
Espansioni di triplette CAG con valore patogenetico, in un intervallo di
40-64 ripetizioni di CAG nell’huntingtina, sono state trovate in 3 pazienti (0,12%)
diagnosticati di sindromi FTD/ALS, ma in nessuno dei pazienti affetti da LBD e,
come ci si attendeva, in nessuna delle persone neurologicamente sane fungenti
da gruppo di controllo.
I ricercatori hanno poi replicato l’indagine in un’ampia rassegna
indipendente, costituita da 3.674 pazienti affetti da FTD/ALS.
La valutazione post-mortem di due pazienti ha rivelato la classica
patologia TDP-43 della FTD/ALS, così come la positività ad huntingtina e
ubiquitina di aggregati nei neuroni della corteccia frontale. L’atrofia del
neostriato che patologicamente definisce la malattia di Huntington era assente in
entrambi i casi.
Concludendo, i rilievi effettuati dagli autori dello studio, per il cui
dettaglio si rimanda al testo integrale del lavoro, indicano una relazione
eziologica tra l’espansione di ripetizioni in HTT e le manifestazioni
clinico-patologiche della demenza lobare frontotemporale e della sclerosi
laterale amiotrofica, e suggeriscono lo screening genetico per l’espansione
di triplette nel gene dell’huntingtina in tutti i pazienti diagnosticati di SLA
o FTD.
Gli autori della nota ringraziano
la dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza e invitano alla lettura delle recensioni di argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE
E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Roberto Colonna & Diane Richmond
BM&L-05 dicembre 2020
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BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata
presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio
2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale
non-profit.
[1] La sintetica relazione letta da
Huntington davanti alla Meigs and Mason
Academy of Medicine e pubblicata nello stesso anno (1872) su Medical and Surgical
Reporter di Filadelfia, consiste nelle osservazioni cliniche che suo padre
e suo nonno, medici di East Hampton (Long Island), avevano annotato negli anni
su una famiglia di loro pazienti.
[2] Note e Notizie 04-06-11 Come
nella malattia di Huntington si altera la codifica della memoria procedurale.
[3] Ripreso da Note e Notizie 14-01-12 Nella malattia di Huntington ruolo causale per
poliQ-htt non aggregata. La proteina mutata, oltre a tendere alla
formazione di aggregati proteolisi-resistenti, sembra accrescere l’espressione
di fattori pro-apoptotici, quali la caspasi-1 e la
caspasi-3 attivata. L’huntingtina mutata può inficiare la funzione dei proteasomi
e portare a de-regolazione trascrizionale, con cambiamenti nell’attivazione di
proteine associate, quali l’HAP1 e le HIP, che a loro volta possono alterare le
vie di trasporto cellulare, l’omeostasi del Ca2+ ed altri processi.
[4] Cfr. Note e Notizie 30-06-12 Malattia di Huntington guarita sperimentalmente.
[5] Note e Notizie 25-11-17 Una
modifica post-traduzionale fa sperare per la malattia di Huntington.